니코틴의 약리학적 특성

니코틴의 약리학적 특성

Pharmacological Characteristics of Nicotine

 

연세대학교 의과대학 정신과학교실 남 궁 기

 

서론

우리 나라가 흡연율 세계 1위의 국가라는 사실은 언론과 방송을 통해 이미 많이 알려졌다.

97년 세계보건기구에 보고된 우리 나라 15세 이상 남성의 흡연율은 68.2%로 세계 최고수준이며, 미국(27.7%)이나 영국(28.0%) 등 서구 선진국의 두 배 이상, 이웃 일본보다도 10% 정도나 높다.

게다가 99년 5월 보건복지부가 밝힌 고3 남학생의 흡연율은 41.6%로, 아일랜드계 영국 청소년(20.5%) 러시아 청소년(19.4%) 이스라엘 청소년(9.3%)은 물론이고, 미국 흑인 청소년 28.2%, 일본 26.2%에 비해서도 월등히 높다.

96년 한 해 동안의 한국담배인삼공사의 연간 담배 판매량은 1058억 개피였으며, 이는 5조원에 달하는 판매량이다. 96년 보건복지부의 전체 예산이 2조원이었던 것과 비교해 본다면 놀라운 수치이다. 이에 비해 95년 흡연자는 비흡연자에 비해 남자는 연간 1인당 2만6451원, 여성은 2만7921원의 의료비를 더 부담하는 것으로 조사돼, 직접치료비 증가만 연간 3295억원에 달했으며, 이 같은 수치를 바탕으로 담배로 인한 경제적인 손실비용을 추정하면 99년 기준으로 연간 6조원 이상이 될 것으로 추산된다. 이는 국가 경제차원에서 볼 때도, 담배로 인한 각종 손실비용이 담배를 통한 세수보다 훨씬 크다는 것을 말한다.

담배 속에는 적어도 20여종의 A급 발암물질이 함유되어 있어, 담배와 관련된 질병으로 사망하는 사람은 전세계적으로 매년 350 만 명에 달하는 것으로 추정된다. 이는 AIDS, 결핵, 교통사고, 자살, 분쟁학살을 모두 합친 것보다 많은 수치이다.

이렇게 해로운 흡연은 왜 계속 되는가? 많은 사람들이 흡연이 해롭다는 사실을 알면서도 중단하는데 어려워하는 이유는 무엇일까? 담배 속 성분인 니코틴에 의존되었기 때문이다. 그럼 니코틴이란 무엇이며 우리 몸에 어떤 작용을 하는가? 본 논문에서는 니코틴 의존의 정의, 기전과 약리적 작용 및 신체적 영향에 관해 알아보고자 한다.

 

 

본론

1. 니코틴 의존

니코틴 의존의 DSM-IV 진단 기준은 다음과 같다. 같은 12개월 동안에 적어도 다음의 세 가지가 있어야 한다.

(1) 내성, 같은 효과를 나타내기 위해 용량을 올리거나 같은 용량으로 효과가 감소하는 것,

(2) 금연 뒤에 금단증상이 나타난다,

(3) 의도한 것 보다 훨씬 많은 기간 동안 혹은 많은 양을 흡연한다,

(4) 끊으려는 노력에 실패하고 지속적으로 담배를 피우려는 욕망이 있다,

(5) 담배를 얻거나 사용하는데 많은 시간을 보낸다,

(6) 사회적, 직업적, 혹은 여간 선용을 담배 때문에 포기하거나 손해본다,

(7) 건강을 해칠 위험이 있는 것을 알고도 흡연을 계속한다.

니코틴 금단의 진단 기준(DSM-IV)는 니코틴의 사용량을 줄이거나 끊은 뒤 24시간 내에 나타나는 증상중 적어도 4가지가 있어야 한다.

1) 불쾌한, 혹은 우울한 기분,

2) 불면,

3) 짜증, 좌절감 또는 분노,

4) 불안,

5) 집중력 저하,

6) 안절부절 못함,

7) 심박동수의 감소,

8) 식욕과 체중의 증가가 그것이다.

니코틴에 대한 갈망(craving)은 비록 진단 기준으로 기록되어 있지는 않지만, 니코틴 금단의 중요한 요소로 여겨진다. 금연 초기에는 공격적인 반응이 늘어나고 사회 협동 행동이 줄어드는 것이 관찰되었다. 금단증상은 니코틴의 급작스런 부족 상태 때문에 생기는 것으로 믿어지고 있다. 그럼에도 불구하고 비약리학적 인자(예, 조건화 및 기대 심리 등)들이 니코틴 금단 중 행동에 영향을 주는 것으로 관찰되었다. 니코틴에 특이한 금단 효과는 검사실에서 측정될 수 있다.

 

2. 니코틴 의존의 기전

또 대부분의 흡연자들은 밤사이 담배를 피우지 않았다가 아침에 처음으로 피우는 담배가 주관적으로 가장 큰 심혈관계 효과를 느끼게 한다고 한다. 이것은 밤사이 담배를 끊었던 것이 내성을 잃게 했던 증거라고 할 수 있다. 만성적인 내성이 니코틴 노출 양에 비례한다는 내성 노출 모델은 니코틴의 혐오효과에 덜 민감했던 사람이 민감한 혐오반응을 보인 사람보다 이후 더 니코틴을 스스로 찾게 되어 결국 내성이 생길 확률도 더 높아진다는 내용이다.

니코틴의 심리적 효과는 담배 사용 행동을 유지하는데 중요한 요인이다. 기분과 인지 수행을 개선시키는 니코틴의 효과는 담배 사용을 지속시키도록 하는 강력한 동기가 된다. 담배를 끊어 본 사람은 감정이 격앙되는 상황이 흔히 재발을 일으키는 이유라고 말한다. 실제로 불안과 우울 증상을 가진 사람들이 흡연률이 높으며, 정신과적 질환이 있는 흡연자는 특별히 금연 치료에 잘 반응하지 않는다.

조건화(conditioning)는 흡연과 니코틴 의존에 중요한 역할을 한다. 니코틴의 빠른 작용 발현은 즉석에서 흡연 행동의 긍정적 강화를 일으킨다. 흡연자는 어떤 기분, 상황, 환경 자극과 니코틴의 보상효과를 연관짓기 시작한다. 예를 들면, 흡연이 불안이나 스트레스를 감소시킨다면, 불안이나 스트레스가 생기는 상황은 흡연을 자극한다. 비슷하게 즐거움을 증가시키는 흡연은- 사회 활동 중, 식사 후, 커피나 술과 함께- 이런 상황에서 흡연의 욕구를 강하게 일으킨다.

하루 한 갑 피우는 흡연자는 매일 100배의 니코틴을 들이마시는 셈이다. 결국 흡연은 개인의 생활에 너무 배어들어 흡연 행동이 자동화되게 된다. 끊으려고 노력하는 동안에도 어떤 흡연자들은 자신도 의식하지 못하는 사이에 담배를 피우게 된다.

니코틴 의존은 이렇게 복잡하고 신체적, 정신적, 적응적(conditioning), 사회적 요소가 관여된다. 이런 요소들의 상호작용을 이해하는 것은 치료계획을 준비하는데 중요하다. 대부분의 장기적 담배 사용자들은(80%) 니코틴 섭취가 갑자기 줄거나 끊기면 금단 증상을 가지고 있다. 금단 증상은 끊은 첫 주에 제일 심하고 이후에는 점차 몇 주에 걸쳐 사라진다. 그러나 갈망은 몇 달 혹은 몇 년간 지속되기도 하고, 금단 증상이 사라진 다음에도 재발을 유발할 수 있다.

 

3. 니코틴의 약동학(Pharmacokinetics)

니코틴은 pKa 8.0 인 약염기이고, 수용성이면서 지용성이다. 니코틴은 폐, 구강 및 비점막, 피부, 장 등 신체의 어느 곳을 통해서나 즉시 흡수된다. 담배 연기 속에는 micron보다 작은 크기의 타르 입자가 미세하게 존재한다. 니코틴은 pH에 따라 운반되는 정도가 달라지는데, 호흡기에서는 구강점막, 피부를 통해 즉시 흡수된다. 담배 흡연 시 구강내의 pH는 산성이므로(pH 5.5), 대부분의 니코틴은 이온화되기 때문에 구강점막에서의 흡수는 거의 일어나지 않는다. 그러나, 폐에서는 기포(alveolar)의 표면적이 크고, 혈류 공급이 많기 때문에 니코틴이 즉시 흡수된다. 씹는 담배, 코담배, 씹는 니코틴 껌은 염기성이므로, 점막을 통한 니코틴의 흡수가 활발히 일어난다.

담배 한 개비에는 10mg 정도의 니코틴이 들어있는데, 이 중 흡수되는 니코틴 양은 1mg 정도이나, 흡연 양상에 따라 3mg을 넘을 수도 있다. 흡연은 니코틴을 10-20분이면 초기 분포가 되고, 2-3시간이 지나면 제거된다.

니코틴은 혈류 속으로 흐르면서 심장을 거쳐 뇌로 운반된다. 담배 흡연시 니코틴은 빠르게 동맥 내 혈류를 통해 들어가서 뇌로 이동한다. 담배를 피우고 니코틴이 뇌에 도달하는데 걸리는 시간은 7초 정도이다. 뇌 내의 니코틴 농도는 다른 체조직에 재분포하면서 빠르게 감소한다. 따라서 동맥 중 니코틴 농도는 정맥 내 농도보다 10배나 높을 수 있다. 흡연이 아닌 다른 방법으로 니코틴이 투여될 때 혈 중 니코틴 농도는 좀더 천천히 증가하기 때문에 정맥과 동맥 중 농도가 비슷하게 도달한다. 이론에 의하면 혈 중 농도가 천천히 변하면 급작스런 행동강화는 덜 일어난다고 한다.

니코틴의 90%정도는 C-oxidation 에 의해 cotinine으로 대사되는데, cotinine은 19-24시간 정도의 긴 반감기를 가지고 있다. 따라서 cotinine은 담배 사용과 치료의 연구에 있어 니코틴 섭취의 표지인자로 사용할 수 있다. 니코틴은 일차적으로 간 대사에 의해 제거된다. 또 폐에서 소량이 대사되거나, 변하지 않은 채 신장에서 제거되기도 한다. 니코틴의 평균 반감기는 두 시간이지만, 경우에 따라서 1-4시간까지 변할 수 있다. 니코틴을 구강으로 섭취하면 간을 통해 first pass metabolism이 일어나기 때문에 체내 농도가 낮아진다. 최근의 연구에 의하면 니코틴의 대사는 용량과 관계가 없고, 니코틴과 cotinine의 제거 약동학은 흡연자와 비흡연자가 비슷하다고 한다.

운반되는 니코틴의 양과 운반속도는 남용의 가능성을 결정하는 중요 인자이다. 니코틴 껌, 니코틴 패치 같은 nicotine delivery devices를 통한 니코틴의 흡수는 흡연 시와 같은 빠르고 큰 폭의 동맥 니코틴 농도의 증가를 일으키지 않는다. 즉 패치에 의한 니코틴 흡수는 천천히, 점진적으로 일어나며, 니코틴 껌은 씹는 방법에 따라 니코틴의 흡수를 좀더 천천히 할 수 있게 한다. 따라서 다른 nicotine devices는 흡연에 비해 니코틴 남용 가능성이 적다.

 

4. 니코틴의 약력학(Pharmacodynamics)

이미 언급한대로 흡수된 니코틴은 7-19초안에 뇌에 도달한다. 니코틴은 말초 및 중추신경계이외에도 심혈관계, 내분비계, 근골격계 기능에까지 영향을 미친다.

니코틴의 말초 효과는 부교감 신경계와 교감부신 신경계에 있는 니코틴 콜린성 수용체를 자극해서 생긴다. 니코틴은 혈압을 5-10mmHg 상승시키고, 맥박을 10-20/min 정도 증가시킨다. 또 심박출량, 관상동맥 혈류, 피부혈관 수축 등을 촉진시킨다. 이외에도 프로락틴, 성장 호르몬, vasopression, beta-endorphin, cortisol 및 ACTH 의 분비를 촉진시킨다.

중추신경계에서의 니코틴의 약력학적 효과는 다음과 같다. 흡연을 통해 흡수된 니코틴에 의해 니코틴 수용체는 탈감작(desensitized)되고, up regulation되어 그 밀도가 증가된다. 니코틴 콜린성 수용체들은 생리학적, 약리학적 성격이 다르다. 니코틴의 만성적인 내성은 결합하는 수용체의 수적 증가와 관련이 있다. 중추신경계에서의 니코틴의 약력학적 작용은 의존이 생기는데 중요한 것으로 알려져 있다. 최근의 연구에 의하면 감작의 발생과 정신활성물질에 대한 내성의 발생에 내인성 glutamate가 관계가 있다고 한다.

 

5. 니코틴의 약리학(Pharmacology)

니코틴은 말초 신경계와 중추 신경계의 니코틴 콜린성 수용체와 결합하여 약리학적 작용을 나타낸다. 니코틴에 처음 노출될 때에는 오심 구토, 창백 같은 원하지 않는 효과가 나타나기도 하지만, 곧 내성이 생긴다. 대부분의 흡연자들은 흡연이 불안, 스트레스, 분노, 이자극성과 우울한 기분을 개선시키고, 긍정적인 감정상태로 고양시키는 효과를 준다고 말한다. 긍정적 효과들에 대한 내성도 생길 수 있지만 담배 사용이 늘어날수록 결국 신체적 의존이 생긴다.

nicotine-resource 모델은 니코틴이 실제로 기분을 좋게 만드는 긍정적인 효과가 있다고 보는 것이고, 반면 'deprivation-reversal' 모델은 흡연자들에게 니코틴 금단효과가 나타나는 것을 막는 것 외에는 담배에서 아무 것도 얻지 못한다고 보는 것이다. 장기 흡연자의 니코틴에 대한 보상작용(ongoing rewarding action)이 니코틴의 효과인지 금단증상의 경감 때문인지는 확실하지 않다.

흡연자들은 흡연이 집중력과 주의력을 유지하는데 도움이 된다고 말한다. 또한, 이런 인지 기능의 저하는 니코틴 금단의 특징이기도 하다. 니코틴의 수행능력 강화효과가 담배를 끊었다가 피우는 흡연자(abstinent smokers)에게 특징적으로 나타난다. 즉 니코틴에 의한 인지 수행능력의 강화가 담배를 끊은 적이 없는 흡연자와 비흡연자에서는 관찰되지 않기 때문에, 니코틴은 금연으로 인해 초래된 지각 능력(sensory abilities), 미세 운동기능 및 주의력 등의 장애를 단지 회복시킨 것일 뿐이라는 견해가 있다. 아직까지 흡연이 인지 수행력을 강화시키는 것인지, 아니면 금단 증상인 수행력 감소를 회복시켜주는 것인지는 확실하지는 않지만, Alzheimer's disease와 같은 치매에서의 인지 능력의 장애가 중추신경계의 니코틴 수용체의 감소와 관계가 있다는 사실은 니코틴이 일부 사람들에게 있어서는 인지기능의 개선에 효과가 있을 수도 있다는 추측이 가능하다.

니코틴은 입맛을 감소시키고, 배고픔과 식사를 억제한다. 흡연자는 비흡연자에 비해 3-4kg 가량 체중이 덜 나간다. 금연 후의 체중증가는 흔히 보는 일이며, 금연 후의 nicotine replacement therapy는 체중 증가를 약화시킬 수 있다. 그러나 흡연 혹은 금연과 관련되는 체중변화는 일시적인 것이며, 식사와 니코틴의 효과가 모두 영향을 미치는 것으로 보인다. 금연 후 첫 일주일간은 먹기와 배고픔이 급작스럽게 증가하지만, 이후에는 원래대로 천천히 복귀한다. 금연했다가 담배를 다시 피우는 것은 단기간의 식사감소를 가져올 뿐이다. 마찬가지로, 니코틴에 의한 대사율은 급성으로 증가하지만, 금연을 한다고 대사가 만성적으로 감소하지는 않는다.

최근의 'set point'이론에 의하면 니코틴은 체중의 set point를 낮추고, 이 상태로 체중이 조절되도록 한다. 이 이론은 지속적으로 흡연을 하거나 지속적으로 담배를 안피우는 사람에 있어서는 체중이 어떻게 안정화되는지를 설명해 준다. 이런 이유 때문에 흡연의 재발을 일으키는 중요 원인인 금연 후의 체중증가는 예방하기 어렵다.

 

6. 니코틴이 인체에 미치는 영향

니코틴의 작용 중에는 교감신경의 활성화, 지질 대사의 변화, 혈소판 응집, 과응고 등이 있으며, 이것들이 심혈관계 질환의 발병에 기여할 수 있다. 또 니코틴은 elastase를 많이 나오게 하고 alveolar structure를 파괴하여 폐기종의 발달에 기여한다. 이미 폐질환이 있는 흡연자의 경우 니코틴에 갑자기 노출되면 기도와 말초기관지의 수축을 유발하여 폐기능을 악화시킬 수 있다. 니코틴은 자궁태반간 혈류를 감소시키고, 태아의 저산소증을 일으키고 태아의 뇌의 발달에 장애를 주어 산과적 합병증을 유발할 수 있다.

 

요약

우리 나라 사람들은 매년 약 1,000억 개피의 담배를 피운다. 해방 이후 지난 50여년 동안 우리 나라 인구수는 약 1.5배 증가하였으나 담배 소비량은 1945년에 123억 8천만 개피에서 1996년에 약 8.4배 증가하였다. 흡연으로 인해 평균수명은 약 8∼10년 단축되며, 현재 발생하고 있는 모든 암의 30∼40%는 담배 때문에 발생하고 있는 것이다. 전세계적으로 매년 250만 명이 담배로 인한 질병으로 사망한다고 세계보건기구에서 발표하고 있고, 우리 나라에서도 매년 3만명이 흡연으로 인한 질병에 이환되어 사망한다고 보고되었는데 이는 교통사고로 매년 1만 3천명이 사망하는 것과 비교해 볼 때 담배로 인한 피해가 얼마나 큰가를 알 수 있다.

흡연은 정신적으로나 육체적으로 의존을 생기게 하는데, 이는 담배 속에 들어있는 니코틴 성분에 의해 생긴다. 니코틴 의존은 내성, 금단증상, 갈망, 끊으려는 노력의 실패, 사회적 직업적 능력의 저해 등의 증상을 보이며, 니코틴 금단 시에는 우울한 기분, 불면, 불안, 두려움, 안절부절못함, 체중증가, 심박동수 감소 등의 증상이 생긴다.

니코틴은 신체 어느 곳을 통해서나 즉시 흡수된다. 담배를 피우면 니코틴이 7초만 지나면 뇌에 도달하는데 이런 빠른 작용 발현이 흡연 행동을 긍정적으로 강화시킨다. 운반되는 니코틴의 양과 운반속도가 남용의 가능성을 결정하는 중요인자이다. 흡연 시 니코틴은 폐를 통해 동맥으로 흡수되어 빠른 시간 안에 뇌로 도달한다. 그러나, 다른 종류의 nicotine devices 들은 니코틴 농도가 천천히 증가하기 때문에 행동강화가 덜 일어난다. 니코틴의 90%는 cotinine으로 대사되는데, cotinine은 긴 반감기를 가지고 있어서 니코틴 섭취의 표지인자로 사용할 수 있다. 니코틴의 대부분은 간에서 대사되며 용량과는 관계없다. 니코틴은 니코틴 콜린성 수용체에 작용하여 혈압과 맥박을 올리고 여러 호르몬의 분비를 촉진시킨다. 중추신경계에서 니코틴 수용체는 만성적 자극에 의해 탈감작되고 up regulation되어 수용체 밀도가 증가한다.

니코틴은 부정적인 기분을 개선시키고 긍정적인 감정상태로 고양시킨다. 그러나, 이것이 니코틴의 일차적 효과인지 금단증상의 경감인지는 확실하지 않다. 흡연은 집중력과 주의력을 유지하고 식욕을 억제하는 효과가 있다. 이런 급성 내성 및 긍정적인 강화 효과 때문에 니코틴을 반복적으로 사용하게되며 결국 만성 내성이 생긴다. 니코틴의 심리적 효과는 담배 사용을 지속시키도록 강력하게 동기를 준다.

이런 의존과정이 흡연을 없애기 아주 어려운 행동으로 만든다. 금연에 성공하기 위해서는 치료개입 전략을 세울 때 흡연 행동을 유지시키는 많은 인자들, 끊을 동기를 유발시키는 인자들이 고려해야 한다. 교육, 행동상담, 약물치료, 사회부조, 공공정책 등 다양한 방면의 개입이 금연을 위해 중요한 역할을 한다.

 

REFERENCES

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